Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake und Neytiri eine Familie gegründet. Ihre Kinder sind Neteyam, Lo'ak und Tuktirey, der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider" Socorro und die adoptierte Na'vi-Teenagerin Kiri.
Doch ihre Heimat ist weiterhin nicht sicher vor den Machenschaften der Resources Development Administration (RDA), die fremde Planeten ausbeutet und dort für die Menschen wichtige Ressourcen abbaut. Nach dem Tod von Colonel Miles Quaritch hat nun General Ardmore die Kontrolle über die RDA übernommen.
Bald sehen sich Neytiri, Jake und ihre Familie gezwungen, ihr Zuhause zu verlassen und beim Na'vi-Stamm der Metkayina Zuflucht zu suchen, der an den Küsten und Meeren des Mondes Pandora lebt und von der schwangeren Ronal und ihrem Mann Tonowari angeführt wird.