Thanos und Peter Quills Vater Ego sind zwar Geschichte, aber die von ihnen verursachten Schäden sind sowohl im Universum als auch bei den Guardians Of The Galaxy nach wie vor spürbar.
Während Star-Lord noch immer Gamora hinterhertrauert, hat seine Truppe die ehemalige intergalaktische Minenkolonie Knowhere mittlerweile zu ihrem Hauptquartier und einer Zufluchtstätte für Ausgestoßene umgemodelt. Doch findet der Frieden hier ein jähes Ende, als der mächtige Adam Warlock, eine Kreation der rachsüchtigen Sovereign-Hohepriesterin Ayesha, Knowhere attackiert.
Um einen der ihren zu retten, begeben sich Star-Lord, Drax, Groot und Co. daraufhin auf eine kosmische Odyssee, die eng mit der traumatischen Vergangenheit von Rocket verknüpft ist, welcher einst vom nach Perfektion strebenden High Evolutionary erschaffen wurde...